Come la nicotina si lega ai recettori del cervello

In breve: la nicotina imita l'acetilcolina e si lega ai recettori nicotinici dell'acetilcolina (nAChR) in tutto il cervello. Nel circuito della ricompensa questo fa liberare dopamina, ed è il "colpo" che senti quando fumi. Con l'esposizione ripetuta il cervello aumenta la densità dei recettori: si crea tolleranza e il funzionamento normale finisce per dipendere da un apporto continuo di nicotina.

La dipendenza da nicotina non è una colpa morale né una mancanza di forza di volontà. È la conseguenza diretta di come una molecola precisa interagisce con un sistema di recettori preciso del cervello umano. Capire il meccanismo toglie il mistero, e anche la vergogna.

Acetilcolina: il recettore che la nicotina si prende

Il tuo cervello produce in modo naturale un neurotrasmettitore chiamato acetilcolina, che ha un ruolo nell'attenzione, nella memoria, nell'attivazione dei muscoli e nella risposta di riposo e digestione del corpo. L'acetilcolina si lega a due tipi di recettori: muscarinici e nicotinici.

I recettori nicotinici dell'acetilcolina (nAChR) si chiamano così proprio perché la nicotina si lega a loro. Sono recettori a canale ionico: quando si attivano, aprono un canale che lascia entrare nella cellula degli ioni (soprattutto sodio e calcio) e fanno partire un segnale elettrico.

Perché la nicotina entra nel recettore

La struttura molecolare della nicotina somiglia molto a quella dell'acetilcolina. Entra nel sito di legame dei nAChR con alta affinità: abbastanza bene da attivare il recettore, ma con una cinetica un po' diversa da quella del neurotrasmettitore naturale.

Le differenze principali:

La nicotina non viene degradata dall'acetilcolinesterasi (l'enzima che elimina in fretta l'acetilcolina dalle sinapsi), quindi resta più a lungo e attiva i recettori più volte
La nicotina del fumo arriva al cervello in pochi secondi da ogni tiro e ci resta per ore, mentre l'acetilcolina prodotta dal corpo arriva a brevi impulsi

Questo colpo rapido, unito a un'occupazione prolungata dei recettori, è ciò che rende la nicotina inalata così gratificante.

Il circuito della ricompensa: dove nasce la dipendenza

I nAChR più importanti per la dipendenza si trovano nel sistema dopaminergico mesolimbico, in particolare sui neuroni dopaminergici dell'area tegmentale ventrale (VTA). Questi neuroni proiettano al nucleus accumbens, il principale centro della ricompensa del cervello.

Quando la nicotina si lega ai nAChR dei neuroni dopaminergici della VTA, li fa scaricare più in fretta e libera un'ondata di dopamina nel nucleus accumbens. Questo picco di dopamina è la firma neurochimica della ricompensa: lo stesso segnale prodotto dal cibo, dal sesso e da altre attività legate alla sopravvivenza. È il meccanismo centrale della dipendenza da nicotina guidata dalla dopamina.

Il cervello legge questa ondata di dopamina come "quello che ho appena fatto era importante: ricordalo e rifallo". È la base della dipendenza: un potente segnale di apprendimento legato a un comportamento.

L'aumento dei recettori: come cresce la tolleranza

Con l'esposizione ripetuta alla nicotina, il cervello si adatta in un modo controintuitivo. Ci si potrebbe aspettare che riduca il numero di recettori per compensare la stimolazione eccessiva. Invece la nicotina cronica porta il cervello ad aumentare i nAChR (upregulation): produce più recettori, soprattutto del sottotipo α4β2.

Succede perché la nicotina si lega a gran parte dei recettori disponibili e molti di loro entrano in uno stato desensibilizzato (il recettore è occupato ma non funziona). Il cervello lo interpreta come una carenza di recettori funzionanti e ne fabbrica altri.

Le conseguenze:

Tolleranza: con il tempo la stessa dose di nicotina libera meno dopamina, perché molti recettori sono desensibilizzati; il processo è spiegato nei dettagli in come si sviluppa la tolleranza alla nicotina
Dipendenza: il sistema di recettori aumentati ora ha bisogno della nicotina per funzionare a livello di base; senza, è troppo sensibile e sregolato
Astinenza: quando la nicotina manca, tutti quei recettori in più restano di colpo liberi e funzionanti, e lo stato eccessivamente attivato e sregolato che ne nasce produce ansia, irritabilità e malessere

I sottotipi che contano

Nell'essere umano i nAChR esistono in vari sottotipi, formati da combinazioni diverse di subunità α e β. Quelli più importanti per la dipendenza dal fumo:

α4β2: il sottotipo con la massima affinità per la nicotina. È il più legato a dipendenza, ricompensa e tolleranza, ed è quello che aumenta di più con il fumo cronico. È anche il recettore su cui agisce la vareniclina (Champix/Chantix), che qui fa da agonista parziale.

α7: affinità più bassa ma risposta rapida. È diffuso nelle regioni corticali e limbiche. Ha un ruolo negli effetti cognitivi della nicotina (attenzione, memoria) e nella modulazione dell'infiammazione.

α3β4: abbondante nel sistema nervoso autonomo. È responsabile degli effetti cardiovascolari: aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione.

Come questo spiega quello che vivono i fumatori

La sigaretta del mattino: dopo ore senza nicotina, i livelli nel sangue sono scesi e il sistema di recettori aumentati è sregolato. La prima sigaretta riattiva i recettori, frena lo squilibrio e dà sollievo, che il cervello registra come una sigaretta che "fa stare bene". In realtà la sigaretta allevia soprattutto uno stato di astinenza creato dal cervello stesso.

Mente più lucida: molti fumatori dicono che la nicotina migliora la concentrazione. Negli studi di laboratorio lo fa, ma poco: una meta-analisi ha trovato piccoli miglioramenti nell'attenzione, nei tempi di reazione e in alcuni compiti di memoria. Per chi fuma ogni giorno, parte della spinta che sente è anche il sollievo dall'astinenza, che tra una sigaretta e l'altra offusca la concentrazione.

Sollievo dallo stress: i fumatori dicono di usare le sigarette per gestire lo stress, ma anche qui il meccanismo è soprattutto il sollievo dall'astinenza da nicotina, che è essa stessa uno stato di stress. La sigaretta non porta lo stress sotto il livello di base: lo riporta a un livello di base che esiste solo a causa della sostanza.

Cosa succede ai recettori dopo che smetti

Dopo che smetti, i livelli dei recettori tornano a scendere. In uno studio di imaging cerebrale, la disponibilità dei recettori di tipo α4β2 era più alta che nei non fumatori una settimana dopo aver smesso e non era più diversa a quattro settimane; gli autori concludono che torna ai livelli dei non fumatori tra 6 e 12 settimane. Chi aveva livelli ancora più alti a quattro settimane riferiva voglie più forti. Questo combacia con la descrizione dell'NHS, secondo cui i sintomi di astinenza durano in media da tre a quattro settimane.

Il sistema dei recettori si riprende in settimane, non in giorni. È uno dei motivi per cui i farmaci per smettere di fumare si prendono in cicli: il foglietto della vareniclina prevede un ciclo di 12 settimane, e l'NHS consiglia di usare la terapia sostitutiva nicotinica (TSN) per circa 12 settimane o per tutto il tempo che ti serve. Il farmacista o il tuo medico di base possono aiutarti a scegliere, soprattutto se sei in gravidanza o hai un problema di cuore.

Fonti

Dani JA, Balfour DJK. "Historical and current perspective on tobacco use and nicotine addiction." Trends in Neurosciences, 2011. PubMed
Picciotto MR et al. "Nicotinic receptors in the brain: links between molecular biology and behavior." Neuropsychopharmacology, 2000. PubMed
Govind AP, Vezina P, Green WN. "Nicotine-induced upregulation of nicotinic receptors: underlying mechanisms and relevance to nicotine addiction." Biochemical Pharmacology, 2009. PubMed
Cosgrove KP et al. "β2-Nicotinic acetylcholine receptor availability during acute and prolonged abstinence from tobacco smoking." Arch Gen Psychiatry, 2009. PubMed
Benowitz NL. "Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics." Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2009. PMC

Domande frequenti

I recettori nicotinici dell'acetilcolina si trovano solo nel cervello?

No, i nAChR sono presenti in tutto il corpo: nei muscoli scheletrici (dove l'acetilcolina controlla la contrazione), nel sistema nervoso autonomo, nelle ghiandole surrenali e nei neuroni sensoriali. Gli effetti cardiovascolari della nicotina (aumento della frequenza cardiaca, vasocostrizione) nascono dall'attivazione dei nAChR autonomici fuori dal cervello.

Perché la vareniclina aiuta a smettere di fumare?

La vareniclina (Champix/Chantix) è un agonista parziale dei nAChR α4β2: si lega al recettore e lo attiva in parte (dando un po' di sollievo dalla voglia) mentre impedisce alla nicotina di legarsi del tutto (riducendo la ricompensa del fumo). Nella revisione Cochrane, chi la prendeva aveva più del doppio delle probabilità di smettere rispetto a chi prendeva il placebo. Si ottiene solo con prescrizione medica; il tuo medico di base o un Centro Antifumo possono valutare se fa per te.

I recettori della nicotina possono tornare normali dopo che smetti?

Sì. In uno studio di imaging cerebrale, gli autori concludono che i livelli dei recettori tornano a quelli dei non fumatori tra 6 e 12 settimane di astinenza. Il sistema dei recettori del cervello è plastico e si riprende davvero se l'astinenza dura.

È la nicotina in sé a rendere il fumo così difficile da lasciare?

La nicotina è il motore principale della dipendenza, attraverso l'attivazione dei nAChR e il rilascio di dopamina. Ma il fumo di sigaretta contiene anche inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) che potenziano ancora il segnale della dopamina. La combinazione rende le sigarette più capaci di creare dipendenza della sola nicotina, ed è per questo che i prodotti della TSN sono meno gratificanti delle sigarette.