Cómo se une la nicotina a los receptores de tu cerebro
Respuesta rápida: la nicotina imita a la acetilcolina y se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) repartidos por todo el cerebro. En la vía de recompensa, esto provoca la liberación de dopamina, que produce el «subidón» que sienten quienes fuman. Con la exposición repetida, el cerebro aumenta la densidad de receptores, crea tolerancia y hace que su funcionamiento normal dependa de seguir recibiendo nicotina.
La adicción a la nicotina no es un fallo moral ni una falta de fuerza de voluntad. Es una consecuencia directa de cómo interactúa una molécula concreta con un sistema de receptores concreto del cerebro humano. Entender el mecanismo quita el misterio, y también la vergüenza.
Acetilcolina: el receptor que secuestra la nicotina
Tu cerebro produce de forma natural un neurotransmisor llamado acetilcolina, que interviene en la atención, la memoria, la activación de los músculos y la respuesta de reposo y digestión del cuerpo. La acetilcolina se une a dos tipos de receptores: muscarínicos y nicotínicos.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) se llaman así precisamente porque la nicotina se une a ellos. Son receptores de canal iónico: cuando se activan, abren un canal que deja entrar iones (sobre todo sodio y calcio) en la célula, lo que desencadena una señal eléctrica.
Por qué la nicotina encaja en el receptor
La estructura molecular de la nicotina se parece muchísimo a la de la acetilcolina. Encaja en el sitio de unión de los nAChR con gran afinidad: lo bastante bien como para activar el receptor, pero con una cinética algo distinta de la del neurotransmisor natural.
Las diferencias clave:
- La acetilcolinesterasa no descompone la nicotina (es la enzima que retira rápidamente la acetilcolina de las sinapsis), así que la nicotina se queda y activa los receptores una y otra vez
- La nicotina del humo llega al cerebro en cuestión de segundos tras cada calada y permanece durante horas, a diferencia de los breves estallidos de la acetilcolina propia del cuerpo
Este golpe rápido, unido a la ocupación prolongada de los receptores, es lo que hace que la nicotina inhalada sea tan reforzante.
La vía de recompensa: donde nace la adicción
Los nAChR más importantes para la adicción se encuentran en el sistema dopaminérgico mesolímbico, en concreto en las neuronas de dopamina del área tegmental ventral (ATV). Estas neuronas se proyectan hacia el núcleo accumbens, el principal centro de recompensa del cerebro.
Cuando la nicotina se une a los nAChR de las neuronas de dopamina del ATV, hace que se activen más deprisa y liberen una oleada de dopamina en el núcleo accumbens. Este pico de dopamina es la firma neuroquímica de la recompensa, la misma señal que producen la comida, el sexo y otras actividades importantes para la supervivencia. Es el mecanismo central de la adicción a la nicotina impulsada por la dopamina.
El cerebro interpreta esta oleada de dopamina como «lo que acabo de hacer era importante: recuérdalo y repítelo». Esa es la base de la adicción: una señal de aprendizaje potente unida a una conducta.
El aumento de receptores: cómo se crea la tolerancia
Con la exposición repetida a la nicotina, el cerebro se adapta de una forma que va contra la intuición. Cabría esperar que redujera el número de receptores para compensar el exceso de estimulación. En cambio, la nicotina crónica hace que el cerebro aumente los nAChR (lo que se llama regulación al alza): fabrica más receptores, sobre todo del subtipo α4β2.
Esto ocurre porque la nicotina se une a una gran parte de los receptores disponibles y hace que muchos entren en un estado desensibilizado (el receptor está ocupado, pero no funciona). El cerebro lo interpreta como una escasez de receptores funcionales y fabrica más.
Las consecuencias:
- Tolerancia: con el tiempo, la misma dosis de nicotina libera menos dopamina, porque muchos receptores están desensibilizados; un proceso que se explica en detalle en cómo se desarrolla la tolerancia a la nicotina
- Dependencia: el sistema de receptores aumentado necesita ahora nicotina para funcionar en su nivel básico; sin ella, el sistema está hipersensible y desregulado
- Abstinencia: cuando falta la nicotina, todos esos receptores extra quedan de repente libres y funcionales, lo que crea un estado de activación excesiva y desregulación que produce ansiedad, irritabilidad y malestar
Los subtipos que importan
Los nAChR humanos se presentan en varios subtipos, formados por distintas combinaciones de subunidades α y β. Los más relevantes para la adicción al tabaco:
α4β2: el subtipo con mayor afinidad por la nicotina. Es el más asociado con la adicción, la recompensa y la tolerancia, y el que más aumenta con el tabaquismo crónico. También es el receptor sobre el que actúa la vareniclina (Champix/Chantix), que aquí funciona como agonista parcial.
α7: de menor afinidad, pero de respuesta rápida. Está muy extendido por las regiones corticales y límbicas. Interviene en los efectos cognitivos de la nicotina (atención, memoria) y en la modulación de la inflamación.
α3β4: abundante en el sistema nervioso autónomo. Es responsable de los efectos cardiovasculares: el aumento del pulso y la subida de la presión arterial.
Cómo explica esto lo que viven quienes fuman
El cigarrillo de la mañana: después de horas sin nicotina, sus niveles en sangre han bajado y el sistema de receptores aumentado está desregulado. El primer cigarrillo vuelve a activar los receptores, frena la desregulación y produce alivio, que el cerebro registra como que el cigarrillo «sienta bien». En realidad, el cigarrillo sobre todo alivia un estado de abstinencia que ha creado el propio cerebro.
Mente más despierta: muchas personas que fuman dicen que la nicotina mejora su concentración. En estudios de laboratorio lo hace, un poco: un metaanálisis encontró pequeñas mejoras en la atención, el tiempo de reacción y algunas tareas de memoria. En quienes fuman a diario, parte del empujón que notan es también el alivio de la abstinencia, que embota la concentración entre cigarrillo y cigarrillo.
Alivio del estrés: quienes fuman dicen usar los cigarrillos para manejar el estrés, pero el mecanismo de fondo vuelve a ser sobre todo el alivio de la abstinencia de nicotina, que ya es en sí un estado de estrés. El cigarrillo no baja el estrés por debajo del nivel básico; lo devuelve a un nivel básico que solo existe por la droga.
Qué les pasa a los receptores al dejar de fumar
Al dejar de fumar, el número de receptores vuelve a bajar. En un estudio de imagen cerebral, la disponibilidad de receptores de tipo α4β2 era mayor que en los no fumadores una semana después de dejarlo y ya no era distinta a las cuatro semanas, y los autores concluyen que vuelve a los niveles de un no fumador entre las 6 y las 12 semanas. Las personas cuyos niveles seguían altos a las cuatro semanas referían ansias más fuertes. Esto encaja con la descripción del NHS de unos síntomas de abstinencia que duran de media de tres a cuatro semanas.
El sistema de receptores se recupera en semanas, no en días. Esa es una de las razones por las que los medicamentos para dejar de fumar se dan en tratamientos completos: la ficha técnica de la vareniclina fija un tratamiento de 12 semanas, y el NHS recomienda usar la TSN durante unas 12 semanas o el tiempo que la necesites. Un farmacéutico o tu médico pueden ayudarte a elegir, sobre todo si estás embarazada o tienes una enfermedad del corazón.
Referencias
- Dani JA, Balfour DJK. "Historical and current perspective on tobacco use and nicotine addiction." Trends in Neurosciences, 2011. PubMed
- Picciotto MR et al. "Nicotinic receptors in the brain: links between molecular biology and behavior." Neuropsychopharmacology, 2000. PubMed
- Govind AP, Vezina P, Green WN. "Nicotine-induced upregulation of nicotinic receptors: underlying mechanisms and relevance to nicotine addiction." Biochemical Pharmacology, 2009. PubMed
- Cosgrove KP et al. "β2-Nicotinic acetylcholine receptor availability during acute and prolonged abstinence from tobacco smoking." Arch Gen Psychiatry, 2009. PubMed
- Benowitz NL. "Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics." Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2009. PMC
Preguntas frecuentes
¿Los receptores nicotínicos de acetilcolina están solo en el cerebro?
No. Los nAChR están por todo el cuerpo: en el músculo esquelético (donde la acetilcolina controla la contracción), en el sistema nervioso autónomo, en las glándulas suprarrenales y en las neuronas sensoriales. Los efectos cardiovasculares de la nicotina (aumento del pulso, vasoconstricción) se deben a que activa nAChR autonómicos fuera del cerebro.
¿Por qué funciona la vareniclina para dejar de fumar?
La vareniclina (Champix/Chantix) es un agonista parcial de los nAChR α4β2: se une al receptor y lo activa en parte (lo que alivia algo las ansias) mientras impide que la nicotina se una por completo (lo que reduce la recompensa de fumar). En la revisión Cochrane, quienes la tomaban tenían más del doble de probabilidades de dejarlo que quienes tomaban placebo. Solo se vende con receta; tu médico de atención primaria o tu centro de salud pueden valorar si te conviene.
¿Pueden los receptores de nicotina volver a la normalidad al dejar de fumar?
Sí. En un estudio de imagen cerebral, los autores concluyen que el número de receptores vuelve a los niveles de un no fumador entre las 6 y las 12 semanas de abstinencia. El sistema de receptores del cerebro es plástico y se recupera con una abstinencia mantenida.
¿Es la nicotina en sí lo que hace adictivo el tabaco?
La nicotina es el principal motor de la adicción, a través de la activación de los nAChR y la liberación de dopamina. Pero el humo del cigarrillo también contiene inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) que refuerzan todavía más la señal de la dopamina. La combinación hace que los cigarrillos sean más adictivos que la nicotina sola, y por eso los productos de TSN refuerzan menos que los cigarrillos.