Comment la nicotine se fixe sur les récepteurs de votre cerveau

Réponse rapide : la nicotine imite l'acétylcholine et se fixe sur les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR) dans tout le cerveau. Dans le circuit de la récompense, cela déclenche une libération de dopamine, le « shoot » que ressentent les fumeurs. Avec une exposition répétée, le cerveau augmente la densité de ces récepteurs, ce qui installe la tolérance et rend le fonctionnement normal dépendant d'un apport continu de nicotine.

La dépendance à la nicotine n'est ni une faute morale ni un manque de volonté. C'est la conséquence directe de la façon dont une molécule précise interagit avec un système de récepteurs précis du cerveau humain. Comprendre le mécanisme dissipe le mystère, et la honte.

L'acétylcholine : le récepteur que la nicotine détourne

Votre cerveau produit naturellement un neurotransmetteur appelé acétylcholine, qui joue un rôle dans l'attention, la mémoire, l'activation des muscles et la réponse de repos et de digestion du corps. L'acétylcholine se fixe sur deux types de récepteurs : muscariniques et nicotiniques.

Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR) portent ce nom précisément parce que la nicotine s'y fixe. Ce sont des récepteurs canaux ioniques : une fois activés, ils ouvrent un canal qui laisse entrer des ions (surtout du sodium et du calcium) dans la cellule, ce qui déclenche un signal électrique.

Pourquoi la nicotine s'emboîte dans le récepteur

La structure moléculaire de la nicotine ressemble remarquablement à celle de l'acétylcholine. Elle s'emboîte dans le site de liaison des nAChR avec une forte affinité, assez pour activer le récepteur, mais avec une cinétique un peu différente de celle du neurotransmetteur naturel.

Les différences clés :

La nicotine n'est pas dégradée par l'acétylcholinestérase (l'enzyme qui élimine rapidement l'acétylcholine des synapses), elle s'attarde donc et active les récepteurs à répétition
La nicotine de la fumée atteint le cerveau en quelques secondes après chaque bouffée et y reste des heures, contrairement aux brèves bouffées d'acétylcholine produites par le corps

Ce shoot rapide, associé à une occupation prolongée des récepteurs, explique pourquoi la nicotine inhalée est si renforçante.

Le circuit de la récompense : là où naît la dépendance

Les nAChR les plus impliqués dans la dépendance se trouvent dans le système dopaminergique mésolimbique, plus précisément sur les neurones à dopamine de l'aire tegmentale ventrale (ATV). Ces neurones se projettent vers le noyau accumbens, le principal centre de la récompense du cerveau.

Quand la nicotine se fixe sur les nAChR des neurones à dopamine de l'ATV, elle les fait s'activer plus vite, ce qui libère une vague de dopamine dans le noyau accumbens. Ce pic de dopamine est la signature neurochimique de la récompense, le même signal que produisent la nourriture, le sexe et d'autres activités utiles à la survie. C'est le mécanisme central de la dépendance à la nicotine par la dopamine.

Le cerveau interprète cette vague de dopamine comme « ce que je viens de faire était important, retiens-le et recommence ». C'est la base de la dépendance : un puissant signal d'apprentissage attaché à un comportement.

La régulation à la hausse des récepteurs : comment s'installe la tolérance

Avec une exposition répétée à la nicotine, le cerveau s'adapte d'une façon contre-intuitive. On pourrait s'attendre à ce qu'il réduise le nombre de récepteurs pour compenser la surstimulation. Au contraire, la nicotine chronique pousse le cerveau à augmenter le nombre de nAChR, en produisant plus de récepteurs, en particulier du sous-type α4β2.

Cela arrive parce que la nicotine se fixe sur une grande partie des récepteurs disponibles, et beaucoup d'entre eux passent dans un état désensibilisé (le récepteur est occupé mais ne fonctionne pas). Le cerveau, qui y voit un manque de récepteurs fonctionnels, en fabrique davantage.

Les conséquences :

Tolérance : la même dose de nicotine libère moins de dopamine avec le temps, car beaucoup de récepteurs sont désensibilisés, un processus détaillé dans comment se développe la tolérance à la nicotine
Dépendance : le système de récepteurs augmenté a désormais besoin de nicotine pour fonctionner à son niveau de base ; sans elle, il est hypersensible et déréglé
Sevrage : quand la nicotine manque, tous ces récepteurs en surplus se retrouvent d'un coup libres et fonctionnels, ce qui crée un état suractivé et déréglé qui produit anxiété, irritabilité et malaise

Les sous-types qui comptent

Les nAChR humains existent en plusieurs sous-types, assemblés à partir de combinaisons différentes de sous-unités α et β. Ceux qui comptent le plus dans la dépendance au tabac :

α4β2 : le sous-type qui a la plus forte affinité pour la nicotine. Le plus fortement associé à la dépendance, à la récompense et à la tolérance. C'est lui qui augmente le plus nettement avec un tabagisme chronique. C'est aussi le récepteur ciblé par la varénicline (Champix/Chantix), qui agit ici comme agoniste partiel.

α7 : affinité plus faible mais réponse rapide. Présent largement dans les régions corticales et limbiques. Joue un rôle dans les effets cognitifs de la nicotine (attention, mémoire) et dans la modulation de l'inflammation.

α3β4 : abondant dans le système nerveux autonome. Responsable des effets cardiovasculaires : hausse du rythme cardiaque, élévation de la tension artérielle.

Ce que cela explique du vécu des fumeurs

La cigarette du matin : après des heures sans nicotine, le taux sanguin a chuté et le système de récepteurs augmenté est déréglé. La première cigarette réactive les récepteurs, supprime ce dérèglement et apporte un soulagement, que le cerveau enregistre comme une cigarette qui « fait du bien ». En réalité, la cigarette soulage surtout un état de manque que le cerveau a lui-même créé.

L'esprit plus vif : beaucoup de fumeurs disent que la nicotine améliore leur concentration. En laboratoire, c'est un peu le cas : une méta-analyse a trouvé de petites améliorations de l'attention, du temps de réaction et de certaines tâches de mémoire. Chez les fumeurs quotidiens, une partie du coup de fouet ressenti est aussi le soulagement du manque, qui émousse la concentration entre deux cigarettes.

Le soulagement du stress : les fumeurs disent se servir de la cigarette pour gérer le stress, mais là encore, le mécanisme sous-jacent est surtout le soulagement du manque de nicotine, qui est lui-même un état de stress. La cigarette ne fait pas descendre le stress sous le niveau de base ; elle le ramène à un niveau de base qui n'existe qu'à cause de la drogue.

Ce qui arrive aux récepteurs après l'arrêt

Après l'arrêt, le nombre de récepteurs redescend. Dans une étude d'imagerie cérébrale, la disponibilité des récepteurs de type α4β2 était plus élevée que chez les non-fumeurs une semaine après l'arrêt, sans différence à quatre semaines, et les auteurs concluent qu'elle revient au niveau des non-fumeurs en 6 à 12 semaines. Les personnes dont le niveau restait plus élevé à quatre semaines signalaient des envies de fumer plus fortes. Cela concorde avec la description du NHS, selon laquelle les symptômes de sevrage durent en moyenne trois à quatre semaines.

Le système de récepteurs récupère en quelques semaines, pas en quelques jours. C'est l'une des raisons pour lesquelles les médicaments d'aide à l'arrêt se prennent en cure : la notice de la varénicline prévoit une cure de 12 semaines, et le NHS recommande d'utiliser les traitements nicotiniques de substitution (TNS) pendant environ 12 semaines ou aussi longtemps que nécessaire. Un pharmacien ou votre médecin traitant peut vous aider à choisir, surtout si vous êtes enceinte ou avez une maladie cardiaque.

Références

Dani JA, Balfour DJK. "Historical and current perspective on tobacco use and nicotine addiction." Trends in Neurosciences, 2011. PubMed
Picciotto MR et al. "Nicotinic receptors in the brain: links between molecular biology and behavior." Neuropsychopharmacology, 2000. PubMed
Govind AP, Vezina P, Green WN. "Nicotine-induced upregulation of nicotinic receptors: underlying mechanisms and relevance to nicotine addiction." Biochemical Pharmacology, 2009. PubMed
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Benowitz NL. "Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics." Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2009. PMC

Questions fréquentes

Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine ne se trouvent-ils que dans le cerveau ?

Non. Les nAChR se trouvent dans tout le corps : dans les muscles squelettiques (où l'acétylcholine commande la contraction), le système nerveux autonome, les glandes surrénales et les neurones sensoriels. Les effets cardiovasculaires de la nicotine (hausse du rythme cardiaque, vasoconstriction) viennent de l'activation des nAChR autonomes en dehors du cerveau.

Pourquoi la varénicline aide-t-elle à arrêter de fumer ?

La varénicline (Champix/Chantix) est un agoniste partiel des nAChR α4β2 : elle se fixe sur le récepteur et l'active en partie (ce qui soulage un peu l'envie), tout en empêchant la nicotine de s'y fixer pleinement (ce qui réduit la récompense de la cigarette). Dans la revue Cochrane, les personnes qui en prenaient avaient plus de deux fois plus de chances d'arrêter que celles sous placebo. Elle n'est délivrée que sur ordonnance ; votre médecin traitant ou un service d'aide à l'arrêt du tabac peut vérifier si elle vous convient.

Les récepteurs de la nicotine peuvent-ils revenir à la normale après l'arrêt ?

Oui. Dans une étude d'imagerie cérébrale, les auteurs concluent que le nombre de récepteurs revient au niveau des non-fumeurs après 6 à 12 semaines d'abstinence. Le système de récepteurs du cerveau est plastique et récupère bel et bien avec une abstinence durable.

Est-ce la nicotine elle-même qui rend la cigarette addictive ?

La nicotine est le principal moteur de la dépendance, par l'activation des nAChR et la libération de dopamine. Mais la fumée de cigarette contient aussi des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) qui renforcent encore le signal de la dopamine. Cette combinaison rend la cigarette plus addictive que la nicotine seule, et c'est pourquoi les produits de TNS sont moins renforçants que la cigarette.