Tolleranza alla nicotina: come si sviluppa e cosa significa

In breve: la tolleranza alla nicotina si sviluppa attraverso due meccanismi: la desensibilizzazione acuta dei recettori (la prima sigaretta della giornata è la più efficace, le successive rendono sempre meno) e l'aumento cronico dei recettori (se ne creano di più, ma molti restano desensibilizzati in modo cronico). La tolleranza spinge ad aumentare il consumo e fa sembrare la prima sigaretta di ogni giorno sproporzionatamente gratificante. La tolleranza si inverte nel giro di settimane da quando smetti.

Ogni fumatore ha notato che la prima sigaretta del mattino fa un effetto diverso dalla ventesima. Non è immaginazione: è la tolleranza farmacologica che agisce a livello dei recettori del cervello. Capire bene come funziona la tolleranza spiega molto di un comportamento, quello del fumo, che altrimenti potrebbe sembrare irrazionale.

Cosa significa tolleranza in farmacologia

La tolleranza è la risposta ridotta a un farmaco dopo un'esposizione ripetuta: serve più farmaco per ottenere lo stesso effetto. È una proprietà generale della farmacologia dei recettori: la maggior parte dei recettori si adatta quando viene stimolata in modo cronico.

Per la nicotina, la tolleranza agisce su due scale di tempo distinte, con meccanismi diversi:

Tolleranza acuta: si sviluppa durante una singola sessione di fumo (da minuti a ore)
Tolleranza cronica: si sviluppa in settimane o mesi di fumo regolare

Meccanismo 1: desensibilizzazione dei recettori (tolleranza acuta)

I recettori nicotinici dell'acetilcolina (nAChR) possono trovarsi in tre stati funzionali:

A riposo: disponibili a legare la nicotina e ad attivarsi
Aperti: attivati in quel momento (canale ionico aperto, segnale elettrico generato)
Desensibilizzati: legati alla nicotina ma non funzionanti (canale chiuso; non rispondono a ulteriori stimoli)

Quando la nicotina si lega a un nAChR, il recettore si attiva per un attimo e poi passa allo stato desensibilizzato, in cui resta senza risposta per minuti od ore, anche con la nicotina ancora legata.

Questo significa che:

La prima sigaretta della giornata attiva recettori relativamente freschi, a riposo → forte risposta della dopamina
Ogni sigaretta successiva incontra una quota più grande di recettori desensibilizzati → effetto che diminuisce
Man mano che la giornata va avanti, più recettori sono desensibilizzati, quindi le sigarette successive fanno meno
Durante la notte, senza nicotina, molti recettori recuperano → la prima sigaretta del mattino li colpisce di nuovo → un effetto più forte

È la spiegazione abituale del perché la prima sigaretta della giornata sembra la più forte. Un'importante revisione descrive l'idea collegata che i recettori desensibilizzati recuperano nei periodi senza nicotina, come il sonno notturno, ed è allora che iniziano la voglia e l'astinenza.

Meccanismo 2: aumento dei recettori (tolleranza cronica)

Paradossalmente, il cervello risponde all'esposizione cronica alla nicotina aumentando il numero di nAChR, in particolare del sottotipo α4β2, invece di ridurlo. Sembra controintuitivo per un meccanismo di tolleranza, ma ecco perché succede:

Poiché la nicotina tiene una grande parte dei recettori disponibili desensibilizzata in modo cronico (legata ma non funzionante), il cervello lo interpreta come una carenza funzionale di recettori attivi. La risposta molecolare è produrre più recettori.

Risultato: chi fuma da tempo ha più nAChR di chi non fuma (lo confermano studi sul cervello post mortem e la PET). Ma molti di questi recettori in più sono desensibilizzati in modo cronico dalla stessa nicotina che li ha fatti nascere.

Si crea così un circolo che si alimenta da solo:

Si creano più recettori → più siti di legame per la nicotina
Più recettori desensibilizzati → meno effetto per sigaretta
Servono più sigarette per ottenere l'effetto → si creano altri recettori
Il sistema si ricalibra fino ad aver bisogno della nicotina per mantenere il funzionamento di base

Perché la tolleranza spinge ad aumentare

Entrambi i meccanismi di tolleranza spingono il fumo ad aumentare:

La desensibilizzazione acuta riduce l'effetto durante la giornata → chi fuma continua a fumare in parte per mantenere i livelli di nicotina ed evitare il disagio del recupero dei recettori (vissuto come voglia)
L'aumento cronico significa che, quando la nicotina manca, i recettori in più recuperano e rispondono: una delle spiegazioni principali dell'astinenza (irritabilità, ansia, voglia di fumare)

Il cervello ha di fatto "reimpostato" il suo punto di partenza in modo da aver bisogno della nicotina. Senza, il funzionamento è sotto la norma. Questa è la dipendenza fisica, e quando la nicotina viene tolta il risultato è lo squilibrio neurochimico dell'astinenza.

La prima sigaretta del mattino: perché sembra indispensabile

La sigaretta del mattino è la dimostrazione più chiara della tolleranza al lavoro:

Una notte senza nicotina → molti recettori recuperano
La prima sigaretta colpisce recettori recuperati
Più dopamina liberata nel circuito della ricompensa
L'effetto percepito più forte della giornata

Quanto presto fumi dopo il risveglio è anche una buona misura della dipendenza. Un'analisi di diversi studi clinici sullo smettere ha trovato che il tempo prima della prima sigaretta prediceva chi sarebbe riuscito a smettere meglio di qualsiasi altra singola misura: prima le persone fumavano dopo il risveglio, più trovavano difficile smettere. Se ti riconosci, i farmaci e il supporto per smettere valgono particolarmente la pena.

Cosa succede alla tolleranza dopo aver smesso

L'inversione della tolleranza è una buona notizia per chi smette:

Desensibilizzazione a breve termine: svanisce nel giro di ore, come durante la notte. L'NHS dice che l'astinenza è di solito più forte nella prima settimana, soprattutto nei primi 3 giorni.

Aumento dei recettori: richiede più tempo. In uno studio di imaging del cervello, la disponibilità dei recettori era ancora più alta di quella dei non fumatori una settimana dopo aver smesso, e non era più diversa a quattro settimane, e gli autori concludono che torna ai livelli dei non fumatori tra 6 e 12 settimane. Usare la terapia sostitutiva nicotinica (TSN) in questo periodo è sicuro ed è anche un modo per attenuare l'astinenza; l'NHS la raccomanda per circa 12 settimane.

Un punto pratico: dopo settimane senza fumare, una sola sigaretta può colpire più forte di quanto facessero le sigarette prima, perché la tolleranza è svanita. Quell'effetto forte è uno dei motivi per cui uno scivolone può tornare in fretta a essere fumo regolare: quindi, se ne fumi una, prendila come un segnale d'allarme e torna subito al tuo piano.

Tolleranza e dipendenza

Tolleranza e dipendenza sono collegate ma distinte:

Tolleranza: risposta ridotta alla sostanza (ne serve di più per lo stesso effetto)
Dipendenza: incapacità di funzionare normalmente senza la sostanza (astinenza quando si smette)

La nicotina causa entrambe. La tolleranza spinge ad aumentare il consumo; la dipendenza causa i sintomi di astinenza e una forte voglia quando si smette. Sono entrambi fenomeni fisici, non difetti di carattere.

Fonti

Benowitz NL. "Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics." Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2009. PMC
Govind AP, Vezina P, Green WN. "Nicotine-induced upregulation of nicotinic receptors: underlying mechanisms and relevance to nicotine addiction." Biochem Pharmacol, 2009. PubMed
Cosgrove KP et al. "β2-Nicotinic acetylcholine receptor availability during acute and prolonged abstinence from tobacco smoking." Arch Gen Psychiatry, 2009. PubMed
Baker TB et al. "Time to first cigarette in the morning as an index of ability to quit smoking." Nicotine Tob Res, 2007. PubMed
DiFranza JR et al. "Development of symptoms of tobacco dependence in youths: 30 month follow up data from the DANDY study." Tob Control, 2002. PubMed

Domande frequenti

Cos'è la tolleranza e come alimenta la dipendenza da nicotina?

La tolleranza è l'adattamento del corpo a una sostanza, per cui la stessa dose produce meno effetto. Con la nicotina, i recettori del cervello si desensibilizzano pochi minuti dopo una dose e, in mesi di fumo, il cervello ne costruisce di più. Ogni sigaretta allora fa meno, quindi chi fuma ha bisogno di più nicotina per sentire lo stesso effetto e per tenere lontana l'astinenza. È questo bisogno crescente che trasforma un uso occasionale in dipendenza.

Perché la prima sigaretta della giornata sembra più forte?

Perché l'astinenza notturna inverte la desensibilizzazione acuta dei recettori. Gli nAChR tornano al loro stato di riposo, pienamente reattivo, nelle 6–8 ore senza nicotina del sonno. La sigaretta del mattino attiva recettori del tutto riposati → massima liberazione di dopamina → effetto percepito più forte.

La tolleranza alla nicotina si sviluppa più in fretta che per altre sostanze?

La tolleranza agli effetti sgradevoli che chi inizia a fumare sente spesso (nausea, capogiri) si sviluppa in fretta, ed è parte del modo in cui si passa dal trovare le sigarette sgradevoli al desiderarle. Non abbiamo trovato studi che confrontino questi tempi con la tolleranza ad altre droghe, quindi questa pagina non dice se la nicotina sia più rapida o più lenta.

Se smetto per un mese, quando ricomincio avrò più tolleranza?

Meno tolleranza, non di più. In uno studio di imaging, gli autori concludono che i livelli dei recettori tornano a quelli dei non fumatori tra 6 e 12 settimane. Una sigaretta dopo settimane di pausa probabilmente colpirà più forte di quanto facessero le sigarette prima, e questo aiuta a spiegare perché uno scivolone può riportare in fretta al fumo regolare.

Anche chi fuma poco od occasionalmente sviluppa tolleranza?

Può succedere. In uno studio statunitense che seguiva dei ragazzi, il 40% di chi aveva usato tabacco riferiva sintomi di dipendenza, e quando i sintomi erano iniziati l'uso tipico era di appena due sigarette, un giorno alla settimana. Riferire anche un solo sintomo prediceva con forza che si fumasse ancora alla fine dello studio.