Hoe nicotine zich bindt aan receptoren in je hersenen

Kort antwoord: Nicotine bootst acetylcholine na en bindt zich aan nicotinerge acetylcholinereceptoren (nAChR's) overal in de hersenen. In de beloningsbaan zet dat dopamineafgifte in gang, de "kick" die rokers voelen. Bij herhaalde blootstelling maken de hersenen meer receptoren aan. Zo bouwt tolerantie zich op en wordt normaal functioneren afhankelijk van steeds nieuwe nicotine.

Nicotineverslaving is geen moreel tekort en geen gebrek aan wilskracht. Ze is een direct gevolg van hoe een bepaald molecuul samenwerkt met een bepaald receptorsysteem in de menselijke hersenen. Wie het mechanisme begrijpt, ziet het mysterie verdwijnen, en de schaamte ook.

Acetylcholine: de receptor die nicotine kaapt

Je hersenen maken van nature een neurotransmitter die acetylcholine heet. Die speelt een rol bij aandacht, geheugen, het aansturen van spieren en de rust-en-verteringsreactie van het lichaam. Acetylcholine bindt zich aan twee soorten receptoren: muscarinerge en nicotinerge.

Nicotinerge acetylcholinereceptoren (nAChR's) heten zo juist omdat nicotine zich eraan bindt. Het zijn ionkanaalreceptoren: als ze worden geactiveerd, openen ze een kanaal waardoor ionen (vooral natrium en calcium) de cel in stromen, wat een elektrisch signaal geeft.

Waarom nicotine in de receptor past

De moleculaire bouw van nicotine lijkt opvallend veel op die van acetylcholine. Nicotine past met een hoge affiniteit in de bindingsplaats van nAChR's: goed genoeg om de receptor te activeren, maar met een iets andere kinetiek dan de natuurlijke neurotransmitter.

De belangrijkste verschillen:

Nicotine wordt niet afgebroken door acetylcholinesterase (het enzym dat acetylcholine snel uit de synapsen opruimt), dus het blijft hangen en activeert de receptoren steeds opnieuw
Nicotine uit rook bereikt binnen enkele seconden de hersenen na elk trekje en blijft daar uren, anders dan de korte stootjes van de eigen acetylcholine van het lichaam

Die snelle kick, samen met het langdurig bezetten van de receptoren, maakt geïnhaleerde nicotine zo sterk bekrachtigend.

De beloningsbaan: waar verslaving ontstaat

De nAChR's die het meest met verslaving te maken hebben, zitten in het mesolimbische dopaminesysteem, om precies te zijn op dopamineneuronen in het ventrale tegmentum (VTA). Die neuronen lopen naar de nucleus accumbens, het belangrijkste beloningscentrum van de hersenen.

Als nicotine zich bindt aan nAChR's op de dopamineneuronen in het VTA, vuren die sneller en geven ze een golf dopamine af in de nucleus accumbens. Die dopaminepiek is het neurochemische kenmerk van beloning, hetzelfde signaal dat eten, seks en andere activiteiten die belangrijk zijn om te overleven opwekken. Het is het kernmechanisme achter nicotineverslaving via dopamine.

De hersenen lezen die golf dopamine als: "wat ik net deed, was belangrijk; onthoud het en doe het opnieuw." Dat is de basis van verslaving: een krachtig leersignaal dat aan een gedrag vastzit.

Meer receptoren: hoe tolerantie ontstaat

Bij herhaalde blootstelling aan nicotine passen de hersenen zich aan op een manier die tegen de intuïtie ingaat. Je zou verwachten dat ze minder receptoren maken om de overprikkeling te compenseren. In plaats daarvan zorgt langdurige nicotine ervoor dat de hersenen meer nAChR's aanmaken (upregulatie), vooral van het subtype α4β2.

Dat gebeurt doordat nicotine zich bindt aan een groot deel van de beschikbare receptoren, waardoor veel ervan in een ongevoelige toestand komen (de receptor is bezet maar werkt niet). De hersenen lezen dat als een tekort aan werkende receptoren en maken er meer.

De gevolgen:

Tolerantie: dezelfde dosis nicotine geeft na verloop van tijd minder dopamineafgifte, omdat veel receptoren ongevoelig zijn. Dat proces wordt uitgebreid besproken in hoe tolerantie voor nicotine ontstaat
Afhankelijkheid: het systeem met de extra receptoren heeft nu nicotine nodig om op het basisniveau te werken; zonder nicotine is het overgevoelig en ontregeld
Ontwenning: als er geen nicotine is, zijn al die extra receptoren ineens vrij en actief. Dat geeft een overmatig geactiveerde, ontregelde toestand die angst, prikkelbaarheid en ongemak veroorzaakt

De subtypes die ertoe doen

Menselijke nAChR's bestaan in meerdere subtypes, opgebouwd uit verschillende combinaties van α- en β-subeenheden. De subtypes die het meest met rookverslaving te maken hebben:

α4β2: het subtype met de hoogste affiniteit voor nicotine. Het sterkst verbonden met verslaving, beloning en tolerantie. Bij langdurig roken komen er van dit subtype het meest bij. Het is ook de receptor waarop varenicline (Champix/Chantix) zich richt, als gedeeltelijke agonist.

α7: lagere affiniteit, maar reageert snel. Komt veel voor in de hersenschors en het limbisch systeem. Speelt een rol bij de effecten van nicotine op het denken (aandacht, geheugen) en bij het regelen van ontstekingen.

α3β4: veel aanwezig in het autonome zenuwstelsel. Verantwoordelijk voor de effecten op hart en bloedvaten: een snellere hartslag en een hogere bloeddruk.

Hoe dit verklaart wat rokers ervaren

De ochtendsigaret: na uren zonder nicotine is het gehalte in het bloed gedaald en is het systeem met de extra receptoren ontregeld. De eerste sigaret activeert de receptoren weer, dempt de ontregeling en geeft opluchting, en de hersenen registreren dat als een sigaret die "goed voelt". In werkelijkheid verlicht de sigaret vooral een ontwenningstoestand die de hersenen zelf hebben gemaakt.

Scherper denken: veel rokers zeggen dat nicotine hun concentratie verbetert. In laboratoriumonderzoek klopt dat een beetje: een meta-analyse vond kleine verbeteringen in aandacht, reactietijd en sommige geheugentaken. Bij dagelijkse rokers is een deel van de opleving die ze voelen ook het wegvallen van ontwenning, die de concentratie tussen sigaretten door afstompt.

Stressverlichting: rokers zeggen dat ze sigaretten gebruiken om met stress om te gaan, maar ook hier is het onderliggende mechanisme vooral het verlichten van nicotineontwenning, en die is zelf een stresstoestand. De sigaret brengt de stress niet onder het basisniveau; hij brengt de stress terug naar een basisniveau dat alleen door het middel bestaat.

Wat er met de receptoren gebeurt na het stoppen

Na het stoppen neemt het aantal receptoren weer af. In een onderzoek met hersenscans was de beschikbaarheid van receptoren van het type α4β2 een week na het stoppen hoger dan bij niet-rokers, en na vier weken niet meer anders; de auteurs concluderen dat die na 6 tot 12 weken terug is op het niveau van niet-rokers. Mensen bij wie het niveau na vier weken nog hoger was, meldden sterkere trek. Dat past bij de beschrijving van de NHS dat ontwenningsverschijnselen gemiddeld drie tot vier weken duren.

Het receptorsysteem herstelt in weken, niet in dagen. Dat is een van de redenen waarom stopmedicijnen als kuur worden gegeven: de bijsluiter van varenicline gaat uit van een kuur van 12 weken, en de NHS raadt aan NVM ongeveer 12 weken te gebruiken, of zo lang als je het nodig hebt. Een apotheker of je huisarts kan je helpen kiezen, zeker als je zwanger bent of een hartaandoening hebt.

Bronnen

Dani JA, Balfour DJK. "Historical and current perspective on tobacco use and nicotine addiction." Trends in Neurosciences, 2011. PubMed
Picciotto MR et al. "Nicotinic receptors in the brain: links between molecular biology and behavior." Neuropsychopharmacology, 2000. PubMed
Govind AP, Vezina P, Green WN. "Nicotine-induced upregulation of nicotinic receptors: underlying mechanisms and relevance to nicotine addiction." Biochemical Pharmacology, 2009. PubMed
Cosgrove KP et al. "β2-Nicotinic acetylcholine receptor availability during acute and prolonged abstinence from tobacco smoking." Arch Gen Psychiatry, 2009. PubMed
Benowitz NL. "Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics." Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2009. PMC

Veelgestelde vragen

Zitten nicotinerge acetylcholinereceptoren alleen in de hersenen?

Nee. nAChR's zitten overal in het lichaam: in de skeletspieren (waar acetylcholine het samentrekken regelt), het autonome zenuwstelsel, de bijnieren en de zintuigzenuwen. De effecten van nicotine op hart en bloedvaten (snellere hartslag, vernauwde bloedvaten) komen doordat het nAChR's van het autonome zenuwstelsel buiten de hersenen activeert.

Waarom helpt varenicline bij stoppen met roken?

Varenicline (Champix/Chantix) is een gedeeltelijke agonist van α4β2-nAChR's: het bindt zich aan de receptor en activeert die gedeeltelijk (wat de trek wat verlicht), terwijl het nicotine belet zich volledig te binden (wat de beloning van roken vermindert). In de Cochrane-review was de kans dat mensen die het namen stopten meer dan twee keer zo groot als bij een placebo. Het is alleen op recept verkrijgbaar; je huisarts of een stoppen-met-rokenprogramma kan nagaan of het bij je past.

Kunnen nicotinereceptoren na het stoppen weer normaal worden?

Ja. In een onderzoek met hersenscans concluderen de auteurs dat het aantal receptoren na 6 tot 12 weken zonder roken terug is op het niveau van niet-rokers. Het receptorsysteem van de hersenen is kneedbaar en herstelt echt als je blijvend niet rookt.

Is het de nicotine zelf die roken verslavend maakt?

Nicotine is de belangrijkste drijfveer van verslaving, via activering van nAChR's en dopamineafgifte. Maar sigarettenrook bevat ook monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) die het dopaminesignaal verder versterken. Die combinatie maakt sigaretten verslavender dan nicotine alleen, en daarom bekrachtigen nicotinevervangende middelen (NVM) minder sterk dan sigaretten.