ニコチンの耐性：どのようにできて、何を意味するのか

かんたんな答え： ニコチンの耐性は2つのしくみでできます。急性の受容体の脱感作（その日の1本目がもっとも効き、その後は効き目が減っていく）と、慢性の受容体の増加（受容体が増えるが、その多くが慢性的に脱感作されている）です。耐性によって使用量が増えていき、毎日の1本目が不釣り合いなほど満足感のあるものに感じられます。耐性は禁煙して数週間で元に戻ります。

喫煙者なら誰でも、朝の1本目と20本目では効き方が違うことに気づいています。気のせいではありません。脳の受容体のレベルで働いている、薬理学的な耐性です。耐性のしくみを正確に知ると、一見すると理屈に合わない喫煙行動の多くが説明できます。

薬理学でいう耐性とは

耐性とは、薬に繰り返しさらされることで反応が弱まり、同じ効果を得るのにより多くの量が必要になることです。受容体の薬理学に共通する性質で、ほとんどの受容体は慢性的に刺激されると適応します。

ニコチンの場合、耐性はしくみの異なる2つの時間の尺度で働きます。

急性の耐性： 1回の喫煙のあいだにできる（数分〜数時間）
慢性の耐性： 習慣的な喫煙を数週間〜数か月続けるうちにできる

しくみ1：受容体の脱感作（急性の耐性）

ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）は、3つの機能的な状態をとります。

静止状態： ニコチンと結合して活性化できる
開口状態： 活性化している（イオンチャネルが開き、電気信号が生じる）
脱感作状態： ニコチンと結合しているが働かない（チャネルが閉じ、それ以上刺激しても反応しない）

ニコチンがnAChRに結合すると、受容体は短いあいだ活性化し、その後脱感作状態に移ります。ニコチンが結合したまま、数分〜数時間反応しない状態が続きます。

つまり、次のようなことが起こります。

その日の1本目は、比較的新しい静止状態の受容体を活性化する → 強いドーパミン反応
その後の1本ごとに、脱感作された受容体の割合が増えている → 効き目が減っていく
1日が進むにつれて脱感作される受容体が増え、後のほうの1本ほど効かなくなる
夜のあいだはニコチンがないので多くの受容体が回復する → 朝の1本目がまたそれらに効く → より強い効果

これが、その日の1本目がいちばん強く感じられる理由として一般的な説明です。ある代表的なレビューは、関連する考え方として、脱感作された受容体は夜の睡眠などニコチンのない時間に回復し、そのときに吸いたい気持ちと離脱症状が始まると述べています。

しくみ2：受容体の増加（慢性の耐性）

逆説的ですが、脳は慢性的なニコチンへの曝露に対して、nAChR、特にα4β2サブタイプの数を減らすのではなく増やして反応します。耐性のしくみとしては直感に反するように思えますが、理由はこうです。

ニコチンは使える受容体の大部分を慢性的に脱感作状態（結合しているが働かない状態）にしておくので、脳はこれを、働く受容体が機能的に足りないと解釈します。分子レベルでの反応は、受容体をもっと作ることです。

その結果、長く吸っている人は非喫煙者よりnAChRが多くなります（死後の脳の研究とPET画像で確かめられています）。しかし、増えた受容体の多くは、それを生み出したニコチンによって慢性的に脱感作されています。

これが、自分で強まっていくサイクルを生みます。

受容体が増える → ニコチンの結合部位が増える
脱感作される受容体が増える → 1本あたりの効き目が減る
効果を得るのにより多くの本数が必要になる → さらに受容体が作られる
基本的な働きを保つのにニコチンが必要な状態に、しくみ全体が調整し直される

耐性が使用量を増やす理由

どちらの耐性のしくみも、喫煙を増やす方向に押します。

急性の脱感作は日中の効き目を減らす → 喫煙者が吸い続けるのは、ひとつにはニコチン濃度を保ち、受容体が回復するときの不快感（吸いたい気持ちとして感じられる）を避けるため
慢性の受容体増加は、ニコチンがないと余分な受容体が回復して反応することを意味する。これが離脱症状（イライラ、不安、吸いたい気持ち）の有力な説明のひとつ

脳は実質的に、ニコチンを必要とするように基準を「設定し直して」います。ニコチンがないと、働きは正常より下がります。これが身体的な依存で、ニコチンを取り除くと、離脱症状にともなう神経化学的な乱れが起こります。

朝の1本目が欠かせないと感じる理由

朝の1本は、耐性の働きをもっともはっきり示す例です。

ニコチンのない夜 → 多くの受容体が回復する
1本目が回復した受容体に効く
報酬系でのドーパミンの放出が増える
その日いちばん強い効果を感じる

起きてからどのくらいで吸うかは、依存度のよい目安でもあります。いくつかの禁煙の臨床試験を分析した研究では、起きてから1本目までの時間が、ほかのどの単独の指標よりも禁煙できる人をよく予測しました。起きてすぐ吸う人ほど、禁煙が難しかったのです。それに当てはまるなら、禁煙補助薬とサポートは特に使う価値があります。

禁煙すると耐性はどうなるか

耐性が元に戻ることは、禁煙する人にとって良い知らせです。

短期の脱感作： 夜のあいだと同じように、数時間で消えます。NHSによると、離脱症状はふつう最初の1週間、特に最初の3日間がもっとも強いとされています。

受容体の増加： こちらは時間がかかります。脳画像の研究では、禁煙して1週間後には受容体の量はまだ非喫煙者より多く、4週間後には差がなくなっていました。著者らは、6〜12週間で非喫煙者の水準に戻ると結論づけています。この期間にNRTを使うのは安全で、離脱症状を和らげる方法にもなります。NHSは約12週間使うことを勧めています。

実用的な注意がひとつあります。数週間吸わずにいた後の1本は、耐性が消えているため、以前より強く効くことがあります。その強い効き目が、1本吸ってしまったことがすぐに習慣的な喫煙に戻ってしまう理由のひとつです。もし1本吸ってしまったら、それを警告のサインとして受け止め、すぐに自分の計画に戻りましょう。

耐性と依存の違い

耐性と依存は関係していますが、別のものです。

耐性： 薬への反応が弱まること（同じ効果にもっと多くの量が必要）
依存： 薬なしでは正常に働けないこと（やめると離脱症状が出る）

ニコチンはその両方を引き起こします。耐性は使用量を増やし、依存はやめるときに離脱症状と強い吸いたい気持ちを引き起こします。どちらも体で起こる現象で、性格の弱さではありません。

参考文献

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DiFranza JR et al. "Development of symptoms of tobacco dependence in youths: 30 month follow up data from the DANDY study." Tob Control, 2002. PubMed

よくある質問

耐性とは何で、どのようにニコチン依存を進めるのですか？

耐性とは、同じ量でも効果が弱くなるように体が薬に適応することです。ニコチンの場合、脳の受容体は摂取して数分で脱感作され、何か月も吸ううちに脳は受容体を増やします。すると1本ごとの効き目が減り、同じように感じるため、そして離脱症状を避けるために、より多くのニコチンが必要になります。この増えていく必要性が、ときどきの使用を依存に変えます。

その日の1本目が強く感じられるのはなぜですか？

夜のあいだニコチンをとらないことで、急性の受容体の脱感作が元に戻るからです。睡眠中のニコチンのない6〜8時間に、nAChRは静止状態、つまり完全に反応できる状態に回復します。朝の1本は完全に休んだ受容体を活性化する → ドーパミンの放出が最大になる → 主観的な効果がもっとも強くなる、という流れです。

ニコチンの耐性はほかの薬物より早くできますか？

吸い始めた人がよく感じる不快な作用、つまり吐き気やめまいへの耐性は早くできます。それが、タバコを不快に感じていた人がタバコを欲しがるようになる過程の一部です。ほかの薬物への耐性と速さを比べた研究は見つからなかったため、このページではニコチンのほうが速いとも遅いとも言いません。

1か月禁煙してからまた吸い始めたら、耐性は強くなっていますか？

強くなるのではなく、弱くなっています。ある画像研究の著者らは、受容体の量は6〜12週間で非喫煙者の水準に戻ると結論づけています。数週間吸わなかった後の1本は以前より強く効く可能性が高く、1本吸ってしまったことがすぐに習慣的な喫煙に戻ってしまう理由の説明になります。

本数の少ない人やときどき吸う人にも耐性はできますか？

できることがあります。若者を追跡した米国の研究では、タバコを使ったことのある人の40%が依存の症状を報告し、症状が始まった時点の典型的な使用量は、週に1日、2本だけでした。何らかの症状を報告したことは、研究の終わりにも吸い続けていることを強く予測していました。