Tolerancia a la nicotina: cómo se desarrolla y qué significa

Respuesta rápida: La tolerancia a la nicotina se desarrolla por dos mecanismos: la desensibilización aguda de los receptores (el primer cigarrillo del día es el que más efecto hace; los siguientes rinden cada vez menos) y el aumento crónico de receptores (se crean más receptores, pero muchos quedan desensibilizados de forma crónica). La tolerancia empuja a fumar cada vez más y hace que el primer cigarrillo de cada día resulte desproporcionadamente gratificante. La tolerancia se revierte a las pocas semanas de dejar de fumar.

Todo fumador ha notado que el primer cigarrillo de la mañana pega distinto que el vigésimo. No son imaginaciones: es tolerancia farmacológica actuando en los receptores del cerebro. Entender exactamente cómo funciona la tolerancia explica muchas conductas del fumador que de otro modo parecerían irracionales.

Qué significa tolerancia en farmacología

La tolerancia es la respuesta reducida a una droga tras exponerse a ella repetidamente: hace falta más cantidad para lograr el mismo efecto. Es una propiedad universal de la farmacología de los receptores: la mayoría de los receptores se adaptan cuando se les estimula de forma crónica.

En el caso de la nicotina, la tolerancia actúa en dos escalas de tiempo distintas, con mecanismos diferentes:

Tolerancia aguda: se desarrolla dentro de una misma sesión de fumar (de minutos a horas)
Tolerancia crónica: se desarrolla a lo largo de semanas o meses de fumar con regularidad

Mecanismo 1: desensibilización de los receptores (tolerancia aguda)

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) pueden estar en tres estados funcionales:

En reposo: disponibles para unirse a la nicotina y activarse
Abiertos: activados en ese momento (canal iónico abierto, se genera una señal eléctrica)
Desensibilizados: unidos a la nicotina pero sin función (canal cerrado; no responden a más estímulos)

Cuando la nicotina se une a un nAChR, el receptor se activa brevemente y luego pasa al estado desensibilizado, en el que sigue sin responder durante minutos u horas, aunque la nicotina siga unida.

Esto significa que:

El primer cigarrillo del día activa receptores relativamente frescos y en reposo → fuerte respuesta de dopamina
Cada cigarrillo siguiente se encuentra con una proporción mayor de receptores desensibilizados → efecto cada vez menor
A medida que avanza el día, hay más receptores desensibilizados, así que los cigarrillos posteriores hacen menos
Por la noche, sin nicotina, muchos receptores se recuperan → el primer cigarrillo de la mañana vuelve a encontrarlos → un efecto más fuerte

Esta es la explicación habitual de por qué el primer cigarrillo del día se siente más fuerte. Una revisión de referencia describe la idea relacionada de que los receptores desensibilizados se recuperan durante los periodos sin nicotina, como el sueño nocturno, y que es entonces cuando empiezan las ansias y la abstinencia.

Mecanismo 2: aumento de receptores (tolerancia crónica)

Paradójicamente, el cerebro responde a la exposición crónica a la nicotina aumentando el número de nAChR —sobre todo del subtipo α4β2— en lugar de reducirlo. Parece contradictorio para un mecanismo de tolerancia, pero esta es la razón:

Como la nicotina mantiene una gran parte de los receptores disponibles desensibilizados de forma crónica (unidos pero sin función), el cerebro lo interpreta como una escasez funcional de receptores activos. La respuesta molecular es fabricar más receptores.

Resultado: los fumadores crónicos tienen más nAChR que los no fumadores (confirmado por estudios de cerebros post mortem y por imágenes PET). Pero muchos de esos receptores extra quedan desensibilizados de forma crónica por la misma nicotina que provocó su creación.

Esto crea un ciclo que se refuerza a sí mismo:

Se crean más receptores → más puntos de unión para la nicotina
Se desensibilizan más receptores → menos efecto por cigarrillo
Hacen falta más cigarrillos para lograr el efecto → se crean más receptores
El sistema se recalibra hasta necesitar nicotina para mantener su funcionamiento de base

Por qué la tolerancia lleva a fumar más

Los dos mecanismos de tolerancia empujan a fumar cada vez más:

La desensibilización aguda reduce el efecto durante el día → los fumadores siguen fumando en parte para mantener sus niveles de nicotina y evitar el malestar de la recuperación de los receptores (que se vive como ansias de fumar)
El aumento crónico de receptores hace que, cuando falta la nicotina, los receptores extra se recuperen y respondan: una de las principales explicaciones de la abstinencia (irritabilidad, ansiedad, ansias)

El cerebro, en la práctica, ha «reajustado» su punto de partida para necesitar nicotina. Sin ella, funciona por debajo de lo normal. Eso es la dependencia física, y cuando se retira la nicotina, el resultado es la alteración neuroquímica de la abstinencia.

El primer cigarrillo de la mañana: por qué parece imprescindible

El cigarrillo de la mañana es la demostración más clara de la tolerancia en acción:

Una noche sin nicotina → muchos receptores se recuperan
El primer cigarrillo llega a receptores recuperados
Más liberación de dopamina en la vía de recompensa
El efecto más fuerte que notas en todo el día

Lo pronto que fumas después de despertarte también es una buena medida de la dependencia. Un análisis de varios ensayos de deshabituación encontró que el tiempo hasta el primer cigarrillo predecía quién conseguiría dejarlo mejor que ninguna otra medida por sí sola: cuanto antes fumaban las personas al despertarse, más les costaba dejarlo. Si es tu caso, los medicamentos y el apoyo para dejar de fumar merecen especialmente la pena.

Qué pasa con la tolerancia después de dejarlo

Que la tolerancia se revierta es una buena noticia para quien lo deja:

Desensibilización a corto plazo: desaparece en unas horas, igual que durante la noche. El NHS dice que la abstinencia suele ser más fuerte la primera semana, sobre todo los 3 primeros días.

Aumento de receptores: tarda más. En un estudio con imágenes del cerebro, la disponibilidad de receptores seguía siendo mayor que la de los no fumadores una semana después de dejarlo, y ya no era distinta a las cuatro semanas, y los autores concluyen que vuelve a los niveles de un no fumador entre las 6 y las 12 semanas. Usar TSN (terapia sustitutiva de nicotina) durante este tiempo es seguro y sirve además para aliviar la abstinencia; el NHS la recomienda durante unas 12 semanas.

Un apunte práctico: después de semanas sin fumar, un solo cigarrillo puede pegar más fuerte que los de antes, porque la tolerancia ha desaparecido. Ese golpe fuerte es una de las razones por las que un desliz puede volver a convertirse rápido en fumar a diario; así que, si te fumas uno, tómalo como una señal de aviso y vuelve directamente a tu plan.

Tolerancia vs. dependencia

La tolerancia y la dependencia están relacionadas, pero son distintas:

Tolerancia: respuesta reducida a la droga (necesitas más para el mismo efecto)
Dependencia: incapacidad de funcionar con normalidad sin la droga (abstinencia al dejarla)

La nicotina causa las dos. La tolerancia lleva a consumir cada vez más; la dependencia provoca síntomas de abstinencia e intensas ansias de fumar al dejarlo. Las dos son fenómenos físicos, no debilidades de carácter.

Referencias

Benowitz NL. "Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics." Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2009. PMC
Govind AP, Vezina P, Green WN. "Nicotine-induced upregulation of nicotinic receptors: underlying mechanisms and relevance to nicotine addiction." Biochem Pharmacol, 2009. PubMed
Cosgrove KP et al. "β2-Nicotinic acetylcholine receptor availability during acute and prolonged abstinence from tobacco smoking." Arch Gen Psychiatry, 2009. PubMed
Baker TB et al. "Time to first cigarette in the morning as an index of ability to quit smoking." Nicotine Tob Res, 2007. PubMed
DiFranza JR et al. "Development of symptoms of tobacco dependence in youths: 30 month follow up data from the DANDY study." Tob Control, 2002. PubMed

Preguntas frecuentes

¿Por qué el primer cigarrillo del día se siente más fuerte?

Porque la abstinencia nocturna revierte la desensibilización aguda de los receptores. Los nAChR vuelven a su estado de reposo, plenamente sensible, durante las 6–8 horas sin nicotina mientras duermes. El cigarrillo de la mañana activa receptores totalmente descansados → máxima liberación de dopamina → el efecto que se nota más fuerte.

¿La tolerancia a la nicotina se desarrolla más rápido que a otras drogas?

La tolerancia a los efectos desagradables que suelen notar quienes empiezan a fumar —náuseas, mareo— se desarrolla deprisa, y eso es parte de cómo se pasa de encontrar los cigarrillos desagradables a desearlos.

Si lo dejo un mes, ¿tendré más tolerancia cuando vuelva a empezar?

Menos tolerancia, no más. En un estudio con imágenes del cerebro, los autores concluyen que los niveles de receptores vuelven a los de un no fumador entre las 6 y las 12 semanas. Es probable que un cigarrillo tras semanas sin fumar pegue más fuerte que los de antes, lo que ayuda a explicar por qué un desliz puede llevar rápido de vuelta a fumar a diario.

¿Los fumadores ligeros u ocasionales desarrollan tolerancia?

Pueden desarrollarla. En un estudio estadounidense que siguió a jóvenes, el 40% de quienes habían consumido tabaco declararon síntomas de dependencia, y cuando empezaron esos síntomas, el consumo típico era de solo dos cigarrillos, un día a la semana. Declarar cualquier síntoma predecía con fuerza que la persona seguiría fumando al final del estudio.