Tolérance à la nicotine : comment elle s'installe et ce qu'elle signifie

En bref : la tolérance à la nicotine se construit par deux mécanismes : la désensibilisation aiguë des récepteurs (la première cigarette du jour est la plus efficace ; les suivantes rapportent de moins en moins) et l'augmentation chronique du nombre de récepteurs (le cerveau en fabrique davantage, mais beaucoup restent durablement désensibilisés). La tolérance pousse à fumer toujours plus et rend la première cigarette de chaque journée démesurément gratifiante. Elle s'inverse en quelques semaines après l'arrêt.

Tous les fumeurs ont remarqué que la première cigarette du matin ne fait pas le même effet que la vingtième. Ce n'est pas une impression : c'est une tolérance pharmacologique qui agit au niveau des récepteurs du cerveau. Comprendre précisément comment elle fonctionne explique bien des comportements de fumeur qui pourraient sinon paraître irrationnels.

Ce que signifie la tolérance en pharmacologie

La tolérance, c'est une réponse réduite à une drogue après des expositions répétées : il en faut davantage pour obtenir le même effet. C'est une propriété universelle de la pharmacologie des récepteurs : la plupart des récepteurs s'adaptent quand ils sont stimulés en permanence.

Pour la nicotine, la tolérance agit sur deux échelles de temps distinctes, avec des mécanismes différents :

Tolérance aiguë : elle s'installe au cours d'une même séance de consommation (de quelques minutes à quelques heures)
Tolérance chronique : elle s'installe au fil de semaines ou de mois de consommation régulière

Mécanisme 1 : la désensibilisation des récepteurs (tolérance aiguë)

Les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine (nAChR) peuvent se trouver dans trois états fonctionnels :

Au repos : disponibles pour fixer la nicotine et s'activer
Ouvert : activés en ce moment (canal ionique ouvert, signal électrique produit)
Désensibilisé : liés à la nicotine mais hors service (canal fermé ; ne répondent plus à une nouvelle stimulation)

Quand la nicotine se fixe sur un nAChR, le récepteur s'active brièvement, puis passe à l'état désensibilisé, où il reste insensible pendant des minutes, voire des heures, même avec la nicotine toujours fixée.

Cela signifie que :

La première cigarette du jour active des récepteurs relativement frais, au repos → forte réponse en dopamine
Chaque cigarette suivante rencontre une part plus grande de récepteurs désensibilisés → effet qui diminue
Au fil de la journée, de plus en plus de récepteurs sont désensibilisés, et les cigarettes suivantes font donc moins d'effet
La nuit, sans nicotine, beaucoup de récepteurs récupèrent → la première cigarette du matin les active de nouveau → effet plus fort

C'est l'explication habituelle du fait que la première cigarette du jour paraît la plus forte. Une revue de référence décrit l'idée voisine selon laquelle les récepteurs désensibilisés récupèrent pendant les périodes sans nicotine, comme le sommeil nocturne, et que c'est alors que commencent l'envie et le manque.

Mécanisme 2 : l'augmentation du nombre de récepteurs (tolérance chronique)

Paradoxalement, le cerveau répond à une exposition chronique à la nicotine en augmentant le nombre de nAChR, en particulier du sous-type α4β2, au lieu de le réduire. Cela semble contre-intuitif pour un mécanisme de tolérance, mais voici pourquoi cela se produit :

Comme la nicotine maintient une grande partie des récepteurs disponibles dans un état de désensibilisation chronique (liés mais hors service), le cerveau interprète cela comme un manque fonctionnel de récepteurs actifs. Sa réponse moléculaire consiste à fabriquer davantage de récepteurs.

Résultat : les fumeurs réguliers ont plus de nAChR que les non-fumeurs (ce que confirment les études de cerveaux post mortem et l'imagerie TEP). Mais beaucoup de ces récepteurs supplémentaires sont durablement désensibilisés par la nicotine même qui a provoqué leur fabrication.

Cela crée un cercle qui s'entretient lui-même :

Plus de récepteurs fabriqués → plus de sites de fixation pour la nicotine
Plus de récepteurs désensibilisés → moins d'effet par cigarette
Plus de cigarettes nécessaires pour obtenir l'effet → encore plus de récepteurs fabriqués
Le système se recalibre pour avoir besoin de nicotine afin de maintenir son fonctionnement de base

Pourquoi la tolérance pousse à fumer plus

Les deux mécanismes de tolérance poussent vers une consommation croissante :

La désensibilisation aiguë réduit l'effet au cours de la journée → les fumeurs continuent en partie pour maintenir leur taux de nicotine et éviter l'inconfort de la récupération des récepteurs (vécue comme une envie de fumer)
L'augmentation chronique des récepteurs fait qu'en l'absence de nicotine, les récepteurs supplémentaires récupèrent et répondent, l'une des principales explications du sevrage (irritabilité, anxiété, envie de fumer)

Le cerveau a en pratique « réglé » son niveau de base de façon à avoir besoin de nicotine. Sans elle, il fonctionne en dessous de la normale. C'est la dépendance physique, et quand on retire la nicotine, il en résulte le déséquilibre neurochimique du sevrage.

La première cigarette du matin : pourquoi elle paraît indispensable

La cigarette du matin montre le plus clairement la tolérance à l'œuvre :

Une nuit sans nicotine → beaucoup de récepteurs récupèrent
La première cigarette atteint des récepteurs rétablis
Plus de libération de dopamine dans le circuit de la récompense
L'effet ressenti le plus fort de la journée

Le délai entre le réveil et la première cigarette est aussi une bonne mesure de la dépendance. Une analyse de plusieurs essais d'aide à l'arrêt a trouvé que le délai avant la première cigarette prédisait mieux que toute autre mesure isolée qui parviendrait à arrêter : plus les gens fumaient tôt après le réveil, plus l'arrêt leur était difficile. Si c'est votre cas, les médicaments d'aide à l'arrêt et l'accompagnement valent particulièrement la peine.

Ce que devient la tolérance après l'arrêt

La disparition de la tolérance est une bonne nouvelle pour qui arrête :

Désensibilisation à court terme : elle disparaît en quelques heures, comme pendant la nuit. Le NHS indique que le sevrage est en général le plus fort pendant la première semaine, surtout les 3 premiers jours.

Augmentation du nombre de récepteurs : cela prend plus longtemps. Dans une étude d'imagerie cérébrale, la disponibilité des récepteurs était encore supérieure à celle des non-fumeurs une semaine après l'arrêt, et ne s'en distinguait plus à quatre semaines ; les auteurs concluent qu'elle revient au niveau des non-fumeurs en 6 à 12 semaines. Utiliser un traitement nicotinique de substitution (TNS) pendant cette période est sûr et sert en même temps à soulager le sevrage ; le NHS le recommande pendant environ 12 semaines.

Un point pratique : après des semaines sans fumer, une seule cigarette peut taper plus fort que les cigarettes d'avant, parce que la tolérance s'est dissipée. Ce hit puissant est l'une des raisons pour lesquelles un écart peut vite redevenir une consommation régulière : si vous en fumez une, prenez-la comme un signal d'alerte et revenez tout de suite à votre plan.

Tolérance et dépendance

Tolérance et dépendance sont liées mais distinctes :

Tolérance : réponse réduite à la drogue (il en faut plus pour le même effet)
Dépendance : incapacité à fonctionner normalement sans la drogue (sevrage à l'arrêt)

La nicotine provoque les deux. La tolérance fait augmenter la consommation ; la dépendance provoque des symptômes de sevrage et de fortes envies à l'arrêt. Ce sont deux phénomènes physiques, pas des faiblesses de caractère.

Références

Benowitz NL. "Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics." Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2009. PMC
Govind AP, Vezina P, Green WN. "Nicotine-induced upregulation of nicotinic receptors: underlying mechanisms and relevance to nicotine addiction." Biochem Pharmacol, 2009. PubMed
Cosgrove KP et al. "β2-Nicotinic acetylcholine receptor availability during acute and prolonged abstinence from tobacco smoking." Arch Gen Psychiatry, 2009. PubMed
Baker TB et al. "Time to first cigarette in the morning as an index of ability to quit smoking." Nicotine Tob Res, 2007. PubMed
DiFranza JR et al. "Development of symptoms of tobacco dependence in youths: 30 month follow up data from the DANDY study." Tob Control, 2002. PubMed

Questions fréquentes

Pourquoi la première cigarette du jour paraît-elle plus forte ?

Parce que l'abstinence de la nuit inverse la désensibilisation aiguë des récepteurs. Pendant les 6–8 heures de sommeil sans nicotine, les nAChR reviennent à leur état de repos, pleinement réactif. La cigarette du matin active des récepteurs entièrement reposés → libération maximale de dopamine → effet ressenti le plus fort.

La tolérance à la nicotine s'installe-t-elle plus vite qu'avec d'autres drogues ?

La tolérance aux effets désagréables que ressentent souvent les nouveaux fumeurs, comme la nausée et les vertiges, s'installe vite, et c'est en partie ainsi que l'on passe de cigarettes désagréables à des cigarettes que l'on désire.

Si j'arrête pendant un mois, aurai-je plus de tolérance en reprenant ?

Moins de tolérance, pas plus. Dans une étude d'imagerie, les auteurs concluent que le nombre de récepteurs revient au niveau des non-fumeurs en 6 à 12 semaines. Une cigarette après des semaines d'arrêt risque de taper plus fort que celles d'avant, ce qui aide à comprendre pourquoi un écart peut vite ramener à une consommation régulière.

Les petits fumeurs ou fumeurs occasionnels développent-ils une tolérance ?

Oui, c'est possible. Dans une étude américaine qui a suivi des jeunes, 40 % de ceux qui avaient consommé du tabac signalaient des symptômes de dépendance, et au moment où ces symptômes apparaissaient, la consommation typique n'était que de deux cigarettes, un jour par semaine. Signaler le moindre symptôme prédisait fortement le fait de fumer encore à la fin de l'étude.