尼古丁成瘾：它是怎么起作用的，为什么这么难戒
在人们常用的成瘾物质里，烟草是最容易让第一次尝试变成依赖的之一。美国的调查数据显示，尝试过香烟、后来变得依赖的人所占的比例，高于酒精、可卡因或大麻（数字见下文）。要弄懂原因，就要看尼古丁怎样作用于大脑——以及它到达大脑有多快。
这不是道德或意志力的问题。尼古丁成瘾是一种神经生物学状态，弄懂它的机制，就能明白为什么戒烟确实很难——也能明白有效的干预针对的是什么。
什么让一种物质容易上瘾？
成瘾研究者从几个维度评估成瘾潜力：
- 输送速度：到达大脑越快 = 强化学习越强
- 奖赏信号的强度：多巴胺释放得有多强
- 效果的可靠性：奖赏信号是否稳定
- 身体戒断：停用是否会引起难受的戒断
- 心理强化：这个行为被条件化得有多深
吸入的尼古丁在这五个维度上都表现得很强。
速度优势：几秒钟到达大脑
吸烟时，尼古丁从肺进入血液，几秒钟内就到达大脑。同一篇综述指出，药物被吸收、进入大脑的速度越快，快感就越强，药物的强化作用也越大。
一个动作和它的奖赏之间间隔越短，大脑就把两者联系得越紧。每一口都是一个小而快的奖赏。按每支烟大约十口算，每天一包的吸烟者一年大约要吸 7 万口，每一口都让吸烟和当时的时刻、地点、情绪绑得更紧一点。
多巴胺机制
尼古丁致瘾的主要机制是中脑边缘通路中的多巴胺释放——这是连接腹侧被盖区（VTA）和伏隔核的大脑奖赏回路。
尼古丁到达 VTA 时，会激活多巴胺能神经元上的 α4β2 烟碱型乙酰胆碱受体。这些神经元放电，在伏隔核释放多巴胺——产生一个大脑学会去寻求、去重复的奖赏信号。
尼古丁带来的多巴胺信号：
- 在吸一口后几秒钟内到达
- 很可靠——几乎每支烟都有
- 每天重复很多次
综述称多巴胺释放对尼古丁和其他成瘾药物的强化作用至关重要。尼古丁的多巴胺效应比可卡因等药物小；它在强度上的不足，靠速度和重复补了回来。
受体上调：为什么永远不够
大脑通过上调来适应长期的尼古丁暴露：它会长出更多的烟碱型乙酰胆碱受体。这和你可能预想的相反（受体更多 = 更敏感）——它实际上是一种代偿反应。
综述把这种增加和尼古丁反复让受体脱敏联系起来，也和耐受联系起来：时间长了，同样的剂量作用变小了。
脑成像能测量这种变化。一项针对戒烟者的研究发现，戒烟一周时受体可用性高于不吸烟者，到四周时已经没有差别；作者的结论是，它会在 6 至 12 周回到不吸烟者的水平。这和英国国家医疗服务体系（NHS）的描述相吻合：戒断症状平均持续三到四周，远远晚于尼古丁本身离开身体的时间。
为什么尼古丁比它的名声更容易上瘾
比较不同药物的一个办法，是看尝试过某种物质的人中，后来变得依赖的比例。在 1990 年代的美国全国共病调查（National Comorbidity Survey）中，Anthony 等人估计：
- 烟草：尝试过的人中大约 32%
- 海洛因：大约 23%
- 可卡因：大约 17%
- 酒精：大约 15%
- 大麻：大约 9%
后来美国一项规模更大、估计终生风险的调查发现差距更大：估计 67.5% 的尼古丁使用者在某个时候变得依赖，而酒精为 22.7%，可卡因为 20.9%，大麻为 8.9%，不过尼古丁依赖往往需要更长时间才形成。
多条强化途径
除了多巴胺，尼古丁还会触发其他几种信号化学物质的释放。它们在成瘾中的作用还没那么明确：
多巴胺：通过伏隔核产生的主要奖赏信号（见上文）
去甲肾上腺素：提高唤醒水平、注意力和精力——这些都有正向强化作用，尤其是对精力不足的人
血清素：改善情绪，减轻焦虑
β-内啡肽：激活阿片通路——带来愉悦感，减轻疼痛
谷氨酸：调节兴奋性神经递质，帮助吸烟行为的学习和记忆巩固
作用于多个系统，或许能解释为什么人们用香烟来做截然不同的事——提神、放松、集中注意力、歇口气。
行为条件化这一层
在药理成瘾之上，成千上万小时的吸烟还建立了根深蒂固的行为联系。每一个情境线索——咖啡、压力、社交场合、特定地点——都通过经典条件反射和尼古丁联系在一起。时间长了，光是这些线索就能引发烟瘾。
这就是为什么戒烟多年的人，在触发情境里有时仍会有烟瘾——即使药理上的依赖已经消除，行为条件化仍留在神经回路里。
基因易感性
人与人之间上瘾的难易程度差别很大。一项双胞胎研究的荟萃分析估计，在是否开始吸烟、是否一直吸下去这件事上，大约 40–60% 的差异可以用基因解释，男女之间也有差别。关键的基因因素：
CYP2A6 变异：决定尼古丁代谢的快慢。快代谢者清除尼古丁快，血液浓度下降得快，于是吸得更频繁。他们也更可能成为重度吸烟者。
CHRNA5/A3/B4 基因簇：这个烟碱型受体基因簇的变异，与人们每天吸多少支烟有关。
其他基因：很多其他基因（包括多巴胺系统中的一些）也被研究过，效应较小或不太一致。
了解基因因素，有助于解释为什么有些人只试了几支烟就严重上瘾，而另一些人在社交场合抽烟也不会形成依赖。
有效的治疗针对什么
弄懂成瘾机制，就能明白有效的戒烟干预在做什么：
- 尼古丁替代疗法（NRT）：提供更慢、更平稳的尼古丁剂量，在你改掉习惯的同时缓解戒断。在 Cochrane 综述中，NRT 让戒烟成功率提高了大约 50–60%。
- 伐尼克兰：一种部分激动剂——它部分刺激 α4β2 受体，缓解戒断；如果你抽烟，它会削弱奖赏感。在 Cochrane 综述中，它比安非他酮或单一形式的 NRT 帮助更多人戒了烟。
- 安非他酮：一种抗抑郁药，通过多巴胺和去甲肾上腺素缓解戒断。服用它的人戒烟成功的可能性大约是 1.6 倍。
- 行为支持：针对后天习得的那一层——为诱因做计划，练习新的应对方式。咨询能增强药物的效果。
除 NRT 外，这些药物都需要处方，而且并非都适合孕期或某些健康状况。请咨询医生或药师，或者当地的戒烟服务。
常见问题
尼古丁成瘾是生理上的还是心理上的？
两者都是，而且这种区分有点误导。生理部分是真实的药理依赖（受体上调、戒断的生理反应）。心理部分是后天习得的行为条件化。两者都是真实的，都是神经生物学层面的，有效的戒烟需要同时应对两者。
尼古丁成瘾会持续多久？
一项影像研究的作者认为，受体变化会在 6 至 12 周回到不吸烟者的水平；NHS 表示戒断症状平均持续三到四周。条件化的行为部分持续得更久——由诱因引起的烟瘾可能持续几个月到几年。这些烟瘾出现得越来越少，每一次不抽烟扛过去，它就弱一点。
为什么有些人戒烟更容易？
基因差异（CYP2A6 代谢类型、受体基因变异）、行为条件化的深浅、能否得到身边人的支持，以及是否使用有证据支持的戒烟辅助手段，都会造成戒烟成功率的个体差异。
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