Cigarro e epigenética: como o fumo muda o seu DNA

Resposta rápida: o cigarro muda a metilação do DNA — marcas químicas que ajudam a ligar e desligar genes — em milhares de pontos. No maior estudo, com quase 16.000 pessoas, a maioria dessas mudanças no sangue voltou para perto do nível de quem nunca fumou em até cinco anos depois de parar, enquanto um pequeno número, incluindo o gene AHRR, ainda estava diferente 30 anos depois.

A maioria das pessoas sabe que os cancerígenos da fumaça danificam o DNA e causam mutações. O cigarro também muda a forma como os genes são regulados, sem alterar a sequência do DNA. Os pesquisadores ainda estão descobrindo o que essas mudanças significam para a saúde, mas já aprenderam bastante sobre quantas são e o quanto se recuperam.

O que é epigenética

O seu genoma (a sequência de DNA) é praticamente o mesmo em todas as células do corpo. O que faz uma célula do pulmão diferente de uma célula do fígado não é o DNA, e sim quais genes estão ligados ou desligados — e com que intensidade são expressos. Essa regulação é controlada em parte por marcas epigenéticas: modificações químicas no DNA ou nas histonas, as proteínas em volta das quais o DNA se enrola.

O mecanismo epigenético mais estudado é a metilação do DNA: a adição de um grupo metil (CH3) a uma citosina do DNA, em geral nos sítios CpG (onde a citosina é seguida por uma guanina). A metilação costuma reduzir a expressão do gene.

Pontos-chave:

As marcas epigenéticas são herdáveis (passam para as células-filhas quando a célula se divide)
Podem ser modificadas pelo ambiente, pela alimentação, pela exposição a substâncias químicas e pelo estilo de vida
Algumas marcas são mais reversíveis do que outras

Como o cigarro muda a metilação do DNA

Os pesquisadores acham que as substâncias da fumaça, incluindo compostos do alcatrão (HPAs) e espécies reativas de oxigênio, mudam a metilação tanto danificando o DNA quanto acionando as defesas da célula contra essas substâncias. Os caminhos exatos ainda estão sendo desvendados.

O maior estudo até agora reuniu amostras de sangue de 15.907 pessoas em 16 coortes. Comparando fumantes atuais com quem nunca fumou, ele encontrou 2.623 sítios CpG, ligados a 1.405 genes, com metilação diferente. Esses genes apareciam mais do que o esperado entre genes já ligados à função pulmonar, a cânceres, a doenças inflamatórias e a doenças do coração. Note que são amostras de sangue; o pulmão e outros tecidos podem ser diferentes.

Principais genes afetados

O AHRR (repressor do receptor de hidrocarbonetos arílicos) é o achado mais consistente. Um ponto desse gene está entre os sinais de tabagismo mais fortes na maioria dos estudos, e a metilação dele está sendo estudada como marcador de exposição ao tabaco. O AHRR ajuda a controlar a resposta da célula aos HPAs, os compostos do alcatrão presentes na fumaça.

Outros genes que aparecem repetidamente são o F2RL3 (um receptor das plaquetas), o GPR15 (um receptor das células de defesa) e o LRRN3. Para a maioria desses genes, ainda não se sabe o que a mudança na metilação faz com a saúde. Estudos com tumores de pulmão também encontram genes ligados ao câncer silenciados por metilação, mas achados em tumores não podem ser lidos como efeitos no sangue de fumantes saudáveis.

Depois de parar: o que se recupera e o que não

Esta é a parte que mais importa para quem já fumou. No mesmo grande estudo, os pesquisadores acompanharam participantes do Framingham Heart Study com até 30 anos de registros de tabagismo:

A maioria dos pontos se recupera. A metilação na maioria dos pontos ligados ao cigarro voltou para perto do nível de quem nunca fumou em até cinco anos depois de parar.
Alguns persistem. 36 pontos em 19 genes — entre eles o AHRR e o F2RL3 — não tinham voltado ao nível de quem nunca fumou nem 30 anos depois da parada.

Os autores observam que a recuperação rápida da maioria dos pontos combina com o fato de que o risco de muitas doenças ligadas ao cigarro cai rápido depois de parar, enquanto os pontos persistentes poderiam ajudar a explicar riscos que ficam. Essa ligação é uma hipótese. O que os dados sobre doenças deixam claro é que parar de fumar reduz o risco em qualquer idade, e quanto antes você parar, menos dano se acumula. Para ver como cada tipo de dano se recupera, confira a linha do tempo do dano do cigarro.

O que isso significa para os filhos de fumantes

Uma meta-análise de 13 coortes e 6.685 recém-nascidos encontrou que fumar na gravidez estava ligado a diferenças de metilação em mais de 6.000 pontos no sangue do bebê, alguns em genes relevantes para condições que o fumo materno pode causar, como fendas orofaciais e asma. Em crianças mais velhas, os mesmos pontos ainda mostravam diferenças. Se essas marcas causam problemas de saúde ou apenas registram a exposição ainda está sendo estudado.

A lição prática é a mesma que o NHS dá: parar de fumar na gravidez protege o seu bebê, e existe apoio gratuito com a equipe que acompanha o seu pré-natal.

Referências

Joehanes R et al. "Epigenetic signatures of cigarette smoking." Circ Cardiovasc Genet, 2016. PubMed · Texto completo
Zeilinger S et al. "Tobacco smoking leads to extensive genome-wide changes in DNA methylation." PLoS One, 2013. PubMed
Joubert BR et al. "DNA methylation in newborns and maternal smoking in pregnancy: genome-wide consortium meta-analysis." Am J Hum Genet, 2016. PubMed

Perguntas frequentes

Fumar pode mudar o seu DNA para sempre?

Os cancerígenos da fumaça causam mutações — mudanças na sequência do DNA — que podem se acumular ao longo dos anos. As mudanças de metilação são outra coisa: num grande estudo, a maioria dos pontos de metilação ligados ao cigarro no sangue voltou para perto do nível de quem nunca fumou em até cinco anos depois de parar, embora alguns, incluindo o AHRR, ainda estivessem diferentes depois de 30 anos.

As mudanças epigenéticas do cigarro afetam os seus filhos?

Fumar na gravidez está ligado a diferenças de metilação em milhares de pontos no sangue dos recém-nascidos, e algumas ainda aparecem em crianças mais velhas. A transmissão de marcas pelo espermatozoide ou pelo óvulo é muito menos comprovada em humanos. Parar de fumar na gravidez é uma das melhores coisas que você pode fazer pelo seu bebê, e a equipe do pré-natal pode encaminhar você para apoio gratuito.

Quanto tempo leva para os marcadores epigenéticos se normalizarem depois de parar?

No maior estudo até agora, a maioria dos pontos ligados ao cigarro no sangue voltou para perto do nível de quem nunca fumou em cerca de cinco anos. Uma minoria, incluindo pontos no AHRR e no F2RL3, não tinha voltado depois de 30 anos.

Existe algum jeito de reverter o dano epigenético do cigarro?

Não se conhece nenhum tratamento que reverta as mudanças de metilação ligadas ao cigarro. Parar de fumar é o que permite que a maioria delas se recupere, e quanto antes você parar, melhor.