Sigara ve epigenetik: sigara DNA'nı nasıl değiştirir

Kısa cevap: Sigara, genleri açıp kapatmaya yardımcı olan kimyasal işaretler olan DNA metilasyonunu binlerce bölgede değiştirir. Yaklaşık 16.000 kişiyle yapılan en büyük çalışmada kandaki bu değişikliklerin çoğu bırakmadan sonraki beş yıl içinde hiç sigara içmemiş kişilerin düzeyine doğru döndü; AHRR geni dahil az sayıda bölge ise 30 yıl sonra hâlâ farklıydı.

Çoğu insan dumandaki kanserojenlerin DNA'ya zarar verdiğini ve mutasyonlara yol açtığını bilir. Sigara ayrıca DNA dizisini değiştirmeden genlerin nasıl düzenlendiğini de değiştirir. Araştırmacılar bu değişikliklerin sağlık açısından ne anlama geldiğini hâlâ çözmeye çalışıyor, ama kaç tane olduklarını ve ne ölçüde düzeldiklerini epey öğrendiler.

Epigenetik nedir

Genomun (DNA dizin) vücudundaki her hücrede büyük ölçüde aynıdır. Bir akciğer hücresini bir karaciğer hücresinden ayıran şey DNA değil, hangi genlerin açık ya da kapalı olduğu ve ne kadar etkin biçimde ifade edildiğidir. Bu düzenleme kısmen epigenetik işaretlerle kontrol edilir: DNA'da ya da DNA'nın etrafına sarıldığı histon proteinlerinde yapılan kimyasal değişiklikler.

En çok incelenen epigenetik mekanizma DNA metilasyonudur: DNA'daki bir sitozin bazına, genellikle CpG bölgelerinde (sitozinin ardından guaninin geldiği yerlerde) bir metil grubunun (CH3) eklenmesi. Metilasyon genellikle gen ifadesini azaltır.

Önemli noktalar:

Epigenetik işaretler kalıtsaldır (hücre bölünmesi sırasında yavru hücrelere aktarılır)
Çevre, beslenme, kimyasallara maruz kalma ve yaşam tarzıyla değişebilirler
Bazı işaretler diğerlerinden daha kolay geri döner

Sigara DNA metilasyonunu nasıl değiştirir

Araştırmacılar, katran bileşikleri (PAH'ler) ve reaktif oksijen türleri dahil dumandaki kimyasalların metilasyonu hem DNA'ya zarar vererek hem de hücrenin bu kimyasallara karşı savunmasını harekete geçirerek değiştirdiğini düşünüyor. Kesin yollar hâlâ araştırılıyor.

Şimdiye kadarki en büyük çalışma, 16 kohorttaki 15.907 kişinin kan örneklerini bir araya getirdi. Şu anda sigara içenleri hiç içmemiş olanlarla karşılaştırdığında, metilasyonun farklı olduğu, 1.405 genle bağlantılı 2.623 CpG bölgesi buldu. Bu genler, akciğer fonksiyonu, kanserler, iltihaplı hastalıklar ve kalp hastalığıyla zaten bağlantılı genler arasında beklenenden daha sık yer alıyordu. Bunların kan örnekleri olduğunu unutma; akciğer ve diğer dokular farklı olabilir.

Etkilenen önemli genler

AHRR (aril hidrokarbon reseptörü baskılayıcısı) en tutarlı bulgudur. Bu gendeki bir bölge çoğu çalışmada sigaranın en güçlü sinyalleri arasındadır ve metilasyonu tütüne maruz kalmanın bir belirteci olarak inceleniyor. AHRR, hücrenin dumandaki katran bileşikleri olan PAH'lere verdiği yanıtın kontrolüne yardımcı olur.

Tekrar tekrar karşımıza çıkan diğer genler arasında F2RL3 (kan pulcukları üzerindeki bir reseptör), GPR15 (bir bağışıklık hücresi reseptörü) ve LRRN3 var. Bu genlerin çoğunda metilasyon değişikliğinin sağlığa ne yaptığı henüz bilinmiyor. Akciğer tümörleri üzerine yapılan çalışmalar da metilasyonla susturulmuş kanserle ilgili genler buluyor, ama tümör bulguları sağlıklı sigara içicilerin kanındaki etkiler olarak okunamaz.

Bıraktıktan sonra: neler düzelir, neler düzelmez

Eski sigara içiciler için en önemli kısım budur. Aynı büyük çalışmada araştırmacılar, 30 yıla kadar sigara kaydı olan Framingham Heart Study katılımcılarını izledi:

Çoğu bölge düzelir. Sigarayla bağlantılı bölgelerin çoğunda metilasyon, bırakmadan sonraki beş yıl içinde hiç içmemiş olanların düzeyine doğru döndü.
Bazıları sürer. AHRR ve F2RL3 dahil 19 gendeki 36 bölge, bıraktıktan 30 yıl sonra bile hiç içmemiş olanların düzeyine dönmemişti.

Yazarlar, bölgelerin çoğunun hızla düzelmesinin, sigarayla bağlantılı pek çok hastalığın riskinin bıraktıktan sonra hızla düşmesiyle örtüştüğüne, süren bölgelerin ise devam eden riskleri açıklamaya yardımcı olabileceğine dikkat çekiyor. Bu bağlantı bir hipotezdir. Hastalık verilerinden açıkça görülen şu: bırakmak her yaşta riski düşürür ve ne kadar erken bırakırsan o kadar az birikir. Farklı türdeki hasarların nasıl düzeldiğini görmek için sigaranın verdiği hasarın zaman çizelgesine bak.

Sigara içenlerin çocukları için anlamı

13 kohorttan 6.685 yenidoğanı inceleyen bir meta-analiz, gebelikte sigara içmenin bebeğin kanında 6.000'den fazla bölgede metilasyon farklılıklarıyla bağlantılı olduğunu buldu; bunların bir kısmı, annenin sigara içmesinin yol açabildiği yarık dudak ve damak ile astım gibi durumlarla ilgili genlerdeydi. Daha büyük çocuklarda aynı bölgeler hâlâ farklılık gösteriyordu. Bu işaretlerin sağlık sorunlarına yol açıp açmadığı ya da yalnızca maruz kalmayı kaydedip kaydetmediği hâlâ araştırılıyor.

Pratik sonuç, NHS'in de vurguladığı şeyle aynı: gebelikte sigarayı bırakmak bebeğini korur ve eben, doktorun ya da doğum öncesi bakım ekibin sana sigara bırakma desteğini anlatabilir.

Kaynaklar

Joehanes R et al. "Epigenetic signatures of cigarette smoking." Circ Cardiovasc Genet, 2016. PubMed · Tam metin
Zeilinger S et al. "Tobacco smoking leads to extensive genome-wide changes in DNA methylation." PLoS One, 2013. PubMed
Joubert BR et al. "DNA methylation in newborns and maternal smoking in pregnancy: genome-wide consortium meta-analysis." Am J Hum Genet, 2016. PubMed

Sıkça sorulan sorular

Sigara DNA'nı kalıcı olarak değiştirebilir mi?

Dumandaki kanserojenler, yıllar içinde birikebilen mutasyonlara, yani DNA dizisinde değişikliklere yol açar. Metilasyon değişiklikleri farklıdır: büyük bir çalışmada kandaki sigarayla bağlantılı metilasyon bölgelerinin çoğu bırakmadan sonraki beş yıl içinde hiç içmemiş olanların düzeyine doğru döndü; ancak AHRR dahil birkaçı 30 yıl sonra hâlâ farklıydı.

Sigaranın epigenetik değişiklikleri çocuklarını etkiler mi?

Gebelikte sigara içmek, yenidoğanların kanında binlerce bölgede metilasyon farklılıklarıyla bağlantılıdır ve bunların bir kısmı daha büyük çocuklarda da görülür. İşaretlerin sperm ya da yumurta yoluyla aktarılması insanlarda çok daha az kanıtlanmıştır. Gebelikte sigarayı bırakmak bebeğin için yapabileceğin en iyi şeylerden biridir; bu yüzden ebene, doktoruna ya da doğum öncesi bakım ekibine sigara bırakma desteğini sor.

Bıraktıktan sonra epigenetik belirteçlerin normale dönmesi ne kadar sürer?

Şimdiye kadarki en büyük çalışmada kandaki sigarayla bağlantılı bölgelerin çoğu yaklaşık beş yıl içinde hiç içmemiş olanların düzeyine doğru döndü. AHRR ve F2RL3'teki bölgeler dahil bir azınlık 30 yıl sonra dönmemişti.

Sigaranın epigenetik hasarını geri çevirmenin bir yolu var mı?

Sigarayla bağlantılı metilasyon değişikliklerini geri çevirdiği bilinen bir tedavi yok. Çoğunun düzelmesini sağlayan şey bırakmaktır ve ne kadar erken bırakırsan o kadar iyi.